زوال عقل حالتی است که در طی آن فرد به صورت پیش‌رونده و غیرقابل بازگشتی دچار اختلال در هوشیاری حافظه، مهارت‌های اجتماعی، کنترل واکنش‌های احساسی عاطفی می‌شود.
زوال عقل از نظر اتیولوژی بسیار هتروژن می‌باشد و عمدتا به صورت ثانویه در اثر عوامل غیر ژنتیکی همانند بیماری‌های عروقی و یا عفونت‌هایی همانند AIDS و یا تاثر عوامل ژنتیکی روی می‌دهد. بیماری آلزایمر AD شایع‌ترین دلیل زوال عقلی در حال حاضر می‌باشد. که به صورت بیماری زودرس (کمتر از 60 سالگی) و یا بیماری دیررس (بیش از 60 سالگی) بروز می‌کند. یافته‌های کلاسیک نوروپاتولوژیک که در طی بررسی‌های پس از مرگ افراد مبتلا انجام می‌شود شامل تجمع آمیلوئیدها در گروه‌های نوروفیبرویلار و نورون‌ها و همچنین پلاک‌های پیری می‌باشد. در افراد مبتلا به سندرم داون نیز خطر بسیار افزایش یافته‌ای برای ابتلا به زوال عقل وجود دارد و بررسی‌های کالبد شکافی این بیماران نیز یافته‌های مشابهی همانند افراد کلاسیک مبتلا به AD را نشان می‌دهد.
اپیدمولوژی
تعداد مطالعه کمی از بررسی میزان شیوع و بروز AD در دست است و به همین دلیل آمارهای دقیق و قطعی از آن در دسترس نیست. با این وجود ریسک ابتلا به AD به طور مشخصی با افزایش سن زیاد می‌شود.
🔸مطالعه دو قلوها و خانواده های بیمار
تفاوت در سن بروز AD در دو قلوهای همسان نشان از اهمیت فاکتورهای محیطی در این بیماری دارد، ولی از طرفی دشواری های بسیار زیادی در رابطه با مطالعه ی خانواده های مبتلا به AD وجود دارد. بسیاری از مطالعات بر پایه ی تشخیص بالینی استوار هستند و از طرفی بسیاری از افرادی که تشخیص بالینی AD دارند در بررسی های کالبد شکافی پس از مرگ مشخص می شود که بیماری دیگری همانند سربروواسکولار آترواسکلروزیس داشته اند. تلاش هایی نیز که معمولا در جهت تایید تشخیص بالینی افرادی که قبلا در گذشته اند نیز معمولا موفقیت آمیز نیست. به طور کلی صرف داشتن اطلاعاتی همانند سن بروز بیماری، نمی توان مطالعات آینده نگری برای تخمین ریسک فرزندان انجام داد. بر این اساس در مطالعات فامیلی تنها مطالعه ریسک مربوط به خواهر یا برادرها تنها راه عملی برای به دست آوردن اطلاعات قابل اطمینان است. البته مطالعات زیادی وجود دارد که در آنها خانواده هایی با الگوی اتوزومی غالب شرح داده شده اند، در این گونه موارد ریسک تکرار برای خویشاوندان درجه ی اول فرد بیمار کمتر از 100% می باشد. ریسک وابسته به سن زمان تشخیص فرد بیمار دارد، و هر چقدر این سن کمتر باشد ریسک تکرار بیماری افزایش می یابد.
🔸مطالعات بیوشیمیایی
پلاک های پیری، از رشته‌های پروتئینی بنام اجسام آمیلوئید، و مقداری از پروتئین های دیگر بنام آپولیپوپروتئینE، سینوکلئین و آلفا-آنتی کیموتریپسین، تشکیل شده‌اند. بنظر می‌رسد تشکیل این پلاک ها از عوامل اصلی ایجاد آلزایمر باشد. پروتئین اصلی تشکیل دهنده اجسام آمیلوئیدی، پروتئین آمیلوئید β یا Aβ است. چهار ایزوفرم از این پروتئین که دارای ۳۹تا ۴۳ اسید آمینه می‌باشند در اجسام آمیلوئیدی شناسایی شده است. ایزوفرم‌های Ab۱–۴۰ (دارای ۴۰ اسید آمینه) و Ab۱–۴2(43) (دارای ۴۲ یا ۴۳ اسید آمینه) توانایی تشکیل اجسام آمیلوئیدی را دارند. با ساختن cDNA از روی Aβ۱–۴۰ و بررسی کتابخانه‌های ژنومی با آن، ناحیه‌ای در 21q21.۲ شناسایی شد که یک پروتئین بزرگ کد می‌کرد. این پروتئین که پروتئین پیش ساز آمیلوئید (APP) نام گرفت دارای ایزوفرم‌هایی به اندازه‌های ۷۷۰، ۷۵۱و ۶۹۵ اسید آمینه است. این پروتئین ها اغلب در سلول های دستگاه عصبی بیان می‌شوند و در اتصال سلول ها بهم، تماس سلول ها و اتصال به ماتریکس خارج سلولی و اسکلت سلولی نقش دارند.
📌 مولکول های APP بوسیله سه نوع آنزیم پروتئولاتیک پردازش می‌شوند.
آنزیم آلفا- سکرتاز مولکول APP را در اسید آمینه ۶۷۸ برش می‌دهد، آنزیم بتا- سکرتاز مولکول APP را در اسید آمینه ۶۷۱ برش می‌دهد و آنزیم گاما-سکرتاز مولکول APP در اسید آمینه ۷۱۱ یا ۷۱۳ برش می‌دهد. قطعه Aβ۱–۴۰ وAβ۱–۴۲ از اثر آنزیم های و سکرتاز ایجاد می‌شوند. در حالت عادی مقدار این قطعات در سلول ها کم است و به سرعت تجزیه می‌شود اما همان‌طور که بعداً خواهیم دید در صورتیکه عواملی این تعادل را برهم زنند و مقدار این قطعات افزایش یابد، اجسام آمیلوئیدی و درنتیجه آلزایمر ایجاد می‌شود. در بیماران مبتلا به سندروم داون (تریزومی ۲۱) نیز علائمی شبیه آلزایمر مشاهده می‌شود که می‌تواند بعلت افزایش مقدار پروتئین Aβ۱–۴2(43)، که ژن آن بر روی کروموزوم ۲۱ قرار دارد، باشد.
📌 بیماری آلزایمر می تواند قبل از 60 سالگی و یا بعد از 60 سالگی بروز کند که در نتیجه به آن آلزایمر زود آغاز و دیر آغاز می گویند.
🔹بیماری آلزایمر زود آغاز
که قبل از۶۰ سالگی رخ می‌دهد، تقریباً ۵٪ از کل بیماری را تشکیل می‌دهد. شیوه‌ی انتقال ژنی در بیماری آلزایمر زود آغاز به طور عمده، ۵٪ از کل موارد بیماری را تشکیل می‌دهد. شیوه‌ی انتقال ژنی در بیماری آلزایمر زود آغاز به‌صورت اتوزومال غالب و با اثر تقریبی۱۰۰٪ است. اختلال در سه ژن، به‌عنوان عامل بیماری آلزایمر زود هنگام خانوادگی، شناخته شده‌است.ژن پروتئین پیشتاز آمیلوئید (APP)، Presenilin-1) PS-1) و PS-2 مطرح می‌باشد. به طور رسمی، اعتبار آزمایش‌های ژنتیکی پیشگویی کننده در بیماری آلزایمر زودآغاز، بررسی نشده است.
هرچند آزمایش‌های تشخیصی جذابیت بالایی دارند، اما این آزمایش‌های ژنتیکی، موضوعی پیچیده بوده که موارد متعدد شخصی و اجتماعی را در‌بر می‌گیرد و باید قبل از انجام آزمایش، مدنظر قرارگیرند. برای مثال تقریبا در۴۰٪ از خانواده‌های بیماران آلزایمر زودآغاز، جهش قابل‌تشخیصی که منجر به ناهمگونی آللی شده باشد، وجود ندارد. تشخیص یک جهش مثبت، پیامد بدی را برای خانواده‌ی گسترده‌ی فرد به دنبال دارد که حفظ اسرار پزشکی را الزامی می‌نماید. انجام آزمایش‌های ژنتیکی نباید به‌صورت روتین انجام شود، بلکه باید فقط در شرایط رضایت کامل همراه با آگاهی از موضوع، مشاهده‌ی قبل و بعد از انجام آزمایش و حفظ دقیق اسرار بیمار صورت گیرد.
ژن پروتئین پیشتاز آمیلوئید (APP) که روی کروموزوم۲۱ قراردارد، اولین ژنی بود که ارتباط آن با بیماری آلزایمر خانوادگی شناخته شد. سن شروع بیماری افراد با جهش در APP، در طیف خانوادگی را تشکیل می‌دهد. بیشتر موارد جهش ژنیAPP، دور یا نزدیک محل‌هایی درAPP صورت می‌گیرد که معمولاً به‌وسیله‌ی سکرتازهای آلفا، بتا و گاما قطع می‌شوند. جهش، موجب تسهیل در تشکیل بتاآمیلوئید از‌طریق فعالیت بتا و گاما سکرتاز در APP می‌شود.
فرض بر‌این است که ژن‌های Presenilin، بخشی‌از مجموعه‌ی گاماسکرتاز بوده و به‌نظر می‌رسد ایجاد جهش‌هایی در‌این ژن‌ها موجب پیشبرد فرایندی درAPP است که منجر به تشکیل بتا آمیلوئید می‌گردد. Presenilin-1) PS-1)که روی کروموزوم۱۴ قراردارد، در‌سال۱۹۹۵ کشف گردید. جهش در PS-1 تقریباً ۳۰٪ تا۴۰٪ از موارد بیماری آلزایمر زودآغاز را تشکیل می‌دهد. اکثریت قریب به اتفاق موارد جهش در PS-1 شروع بیماری را قبل‌از ۵۰سالگی تجربه می‌نمایند. ژن PS-2 روی کروموزوم شماره‌ی۱ قرار دارد. میانگین سن برای شروع بیماری آلزایمر در حاملان PS-2، پنجاه و دو سال ذکر شده‌است. بنابراین طیف سنی، کاملاً گسترده بوده و شروع بیماری بین سنین ۴۰تا۸۵ سال در تغییر است.
🔹بیماری آلزایمر دیرآغاز
بیماری آلزایمر دیرآغاز، شایع‌ترین شکل بیماری را تشکیل می‌دهد. این نوع بیماری، پیچیدگی بیشتری در مقایسه با انواع زودآغاز دارد و به وضوح عوامل ژنی و محیطی، هر دو در ایجاد آن دخالت دارند. مشکلاتی که در حل موضوع ژنتیک بیماری آلزایمر دیرآغاز وجود دارد به علل زیر است: میزان شیوع AD، با بالا رفتن سن افزایش می‌یابد، پس بعضی از تجمع‌های خانوادگی بیماری، می‌تواند صرفاً تصادفی باشد. چون بیماری آلزایمر به طور عمده مربوط به سنین بالا است، بسیاری از افراد، قبل از ظهور نشانه‌های بیماری در آنها، فوت کرده و ارزیابی نحوه‌ی توارث آنها مشکل می‌شود. در ارتباط با بیماری آلزایمر تعدادی ژن و پیوندهای ژنتیکی (Gene Linkage) گزارش شده‌اند. اما فقط APOE عامل خطر ژنتیکی قطعی است.
( Apolipoproteine E (APoEتنها حامل خطرساز ژنی شناخته شده برای بیماری آلزایمر دیرآغاز است که شایع‌ترین شکل بیماری نیز محسوب می‌گردد. APOE یک پولی‌مورفیسم ژنی است که به‌صورت۳ آلل عمده E2، E3 ,E4 موجود بوده و روی کروموزوم۱۹ قرار دارد. نتایج بررسی‌های متعددی ثابت کرده که در حاملان یک آللE4، خطر ابتلا به آلزایمر به صورت Dose-Dependent است (دو آلل، خطر بالاتری در مقایسه با یک آلل دارد) و با شروع بیماری در سنین پایین‌تر همراه است. در نقطه‌ی مقابل، وجود یک آللF2، پوشش حمایتی برضد بیماری آلزایمر دارد. احتمالاً APOE، بروز بیماری آلزایمر را از‌طریق کنش‌های متقابل با بتاآمیلوئید (BA) که موجب افزایش رسوب آمیلوئید در پلاک‌ها می‌گردد، تعدیل می‌نماید.
🔹تشخیص بیماری آلزایمر
برای تشخیص بیماری آلزایمر، انجام آزمایش ژنتیکی مبنی بر وجود APOE لزومی ندارد و ارزیابی آن به صورت روتین، منطقی به نظر می‌رسد. وجود APOE، ارزش پیشگویی درست تشخیص بالینی بیماری آلزایمر رابه میزان کمی افزایش می‌دهد (از۹۰٪ به ۹۴٪) در‌حالی که نبود آن، ارزش پیش‌بینی نادرست بیماری را افزایش می‌دهد (از۶۴٪ به ۷۲٪)، تقریباً ۵۰٪ از افراد مبتلا به بیماری آلزایمر، حامل یک یا دو آلل APOE هستند. بنابراین حامل بودن یک آلل APOE به‌معنای آن نیست که فرد به طور حتم مبتلا به آلزایمر خواهد شد و تقریباً ۵۰٪ از حاملان APOE مبتلا به بیماری خواهند شد. آزمایش روتین APOE نقشی در تشخیص جاری بیماری آلزایمر نداشته و فعلاً توصیه نمی‌شود.
